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Características generales El nombre genérico de Leucodistrofia comprende unos quince tipos distintos de enfermedades de transmisión genética que en el 95% de los casos padecen niños menores de 10 años, a los cuales les afecta al sistema nervioso central perdiendo la mayor parte de los sentidos e impidiéndoles valerse por si mismos. Las enfermedades desmielinizantes son aquellas que se caracterizan por presentar destrucción de la mielina en el curso de su evolución. La mielina afectada puede localizarse predominante o exclusivamente en el sistema nervioso central o en el sistema nervioso periférico. La alteración puede ser primaria, por defecto en la codificación genética de las enzimas encargadas de su formación o de su mantenimiento, o secundaria de carácter tóxico, vascular o infeccioso/inflamatorio. La desmielinización puede condicionar la sintomatología de la enfermedad o ser un signo más de la misma. En función de su severidad se comportan como dismielinizantes, cuando la mielina formada es de calidad/o cantidad anormal, o desmielinizantes cuando la mielina es supuestamente normal en origen y se destruye posteriormente. El término de Leucodistrofia se reserva a las enfermedades desmielinizantes que presentan afectación primaria y predominante de la mielina del Sistema Nervioso Central (SNC), aunque en alguna de ellas se afecta además al Sistema Nervioso Periférico (SNP), producida por déficit enzimático y de origen genético hereditario. Es un término contrapuesto al de poliodistrofias donde la afectación predomina en la sustancia gris del SNC y excluyente de: » Las desmielinizaciones secundarias a procesos de otra naturaleza: autoinmune, infecciosos, tóxicos o vasculares, u origen: distrofia muscular congénita. » Las desmielinizaciones que tienen lugar de forma no predominante en otros procesos: Encefalopatías mitocondriales, como los enfermedades de Leigh y Leber. » Las desmielinizaciones que se presentan en el Sistema Nervioso Periférico: neuropatías sensitivo-motoras hereditarias, poliradiculoneuritis desmielinizantes autoinmunes, etc.

Características clínicas Aunque presentan algunos rasgos diferenciales, la sintomatología es bastante estereotipada. Los signos clínicos están mas en relación con la edad a la que se presenta la desmielinización que con la naturaleza de la misma. Se manifiestan fundamentalmente por alteraciones motoras y visuales. Las crisis son raras y el deterioro cognitivo no es precoz, apareciendo con la afectación axonal secundaria. La desmielinización de los tractos cerebroespinales, (corticobulbar/corticoespinal), cerebelo, nervios ópticos, vía geniculocalcarina y nervio periférico condiciona la sintomatología en función de la severidad de la afectación que se presenta en cada una de ellas. En el lactante predomina la detención e involución del desarrollo psicomotor, irritabilidad, dificultad de alimentación, siendo también frecuente la atrofia óptica y ceguera. El síntoma inicial más constante a partir del primer año es la alteración de la marcha, atáxica o espástica con hipotonía axial, que a veces permanece como única manifestación durante varios meses, hasta que se añaden síntomas de deterioro cerebral como alteraciones de la conducta y del aprendizaje. A partir de los cinco años son los síntomas mentales los primeros que aparecen; problemas de comportamiento e hiperquinesia en la primera fase y déficit de atención, de concentración, del aprendizaje y del lenguaje mas tarde. Posteriormente se desarrollan parálisis espásticas progresivas, movimientos anormales y espasmos tónicos, con evolución a un estado demencial y una rigidez de descerebración, que conduce a la muerte inexorablemente. En el adulto son los síntomas psiquiátricos los que preceden durante largo tiempo a los síntomas neurológicos, o constituyen ellos solo el cuadro clínico.

Anatomía Patológica. La reacción macrofágica de las leucodistrofias se diferencia de la que se observa en otras desmielinizaciones secundarias a procesos vasculares, inflamatorios, tóxicos o infecciosas en su intensidad , mucho menor de la esperado a la vista de las lesionemielñinicas, en su localización difusa y no perivascular y en la sustancia acumulada: sulfátidos en la Leucodistrofia metacromática, glicolípidos en la enfermedad de Krabbe y material sudanófilo como el que se observa en las desmielinizaciones secundarias, en la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher y las llamadas leucodistrofias sudanófilas. 1.Aspecto atigrado de las lesiones mielínicas, indicando áreas de mielina normal especialmente en zonas perivasculares y ausencia de reacción inflamatoria, con la excepción de la X-adrenoleucodistrofia . 2.Afectación axonal tardía y presencia de gliosis astrocitaria.

Clasificación. Forman un grupo heterogéneo atendiendo a su origen (Tabla1) Leucodistrofias Apologia Deficit Edad de comienzo Gen Enfermedad de Krabbe Células globoides Galactosilceramidasa 3-6m 14q21-31 Leucodistrofia metacromática Metacromasia Arilsulfatasa A 12-16m 22q13-31 X-Adrenoleucodistrofia Reacción inflamatoria Proteina transportadora ABC 4-8 años Xq28 Pelizaeus-Merzbacher Áreas de mielina normal perivascular Proteina proteolípida 2-4m Xq21.3-q22 Canavan Degeneración espongiforme con astrocitos gigantes Aspartoacilasa 2-4m 17p13. Alexander Fibras de Rosenthal ————- 2-4m ——
» La enfermedad de Krabbe y la Leucodistrofia Metacromática son esfingolipidosis. » La X-adrenoleucodistrofia es una enfermedad peroxisomal. » La enfermedad de Pelizaeus Merzbacher se debe a una deficiencia de una proteína principal de la mielina. » La enfermedad de Canavan al efecto tóxico de un neurotransmisor-like, normalmente confinado en cortex. » La enfermedad de Alexander, producida por una anomalía del astrocito, se incluye tradicionalmente entre las leucodistrofias aunque probablemente no sea hereditaria y la desmielinización sea secundaria. La inclusión de la X-adrenoleucodistrofia en este grupo es relativamente reciente. Los primeros casos se describieron en 1923 como encefalitis esclerosante, asimilándolos a la enfermedad de Schilder (encefalitis esclerosante periaxial difusa), que recibió el nombre de Schilder-Addison al detectarse la presencia de insuficiencia suprarrenal y hasta 1970 no se introdujo el nombre de adrenoleucodistrofia, considerándola dentro del grupo de las leucodistrofias aunque es muy evidente la presencia de reacción inflamatoria en las zonas activas perilesionales, en razón de su carácter primario metabólico hereditario, producido por déficit enzimático. Algunas de estas enfermedades aún no tienen nombre y se desconoce el gen que las produce (origen de la enfermedad) por lo que difícilmente se puede obtener un diagnóstico preciso, son las llamadas leucodistrofias indeterminadas. El número de leucodistrofias de origen indeterminado, ha aumentado dramáticamente y representa más del 50% de las leucodistrofias diagnosticada en las unidades neurológicas.

Diagnóstico: La sintomatología clínica, los exámenes de orina y plasma y los estudios neurofisiológicos orientan el diagnóstico que se confirma con la determinación de la actividad enzimático correspondiente. Para ello se utilizan concentrado de leucocitos o cultivo de fibroblastos obtenidos a partir de una biopsia de piel del antebrazo. La RNM es imprescindible. Siempre se observan alteraciones en la sustancia blanca en T2, que en ocasiones preceden a la clínica. La localización sugiere el tipo de Leucodistrofia, excepto en la enfermedad de Alexander. La biopsia de nervio se realiza para confirmar el diagnostico en las leucodistrofias que cursan con trastornos de la marcha y presentan signos de neuropatía periférica. Tiene la ventaja de proporcionar antes el diagnóstico y la desventaja de ser mas cruenta. El diagnóstico definitivo reside en estudios enzimáticos y genético-moleculares.

Diagnóstico diferencial. Se realiza con otros procesos que cursan con desmielinización (Tabla 2), de los que se diferencia por su carácter primario, por su origen genético y la ausencia de reacción inflamatoria. El diagnostico diferencial con otros procesos metabólicos degenerativos se realiza con cada Leucodistrofia concreta, atendiendo a sus características clínicas, bioquímicas, de neuroimagen y genético-moleculares. La diferencia con los procesos que afectan a la sustancia gris radica en la propia naturaleza de la afectación que condiciona en las leucodistrofias una menor frecuencia de crisis comiciales y de trastornos cognitivos, que se manifiestan cuando la destrucción de mielina afecta al axon.

Enfermedades que cursan con desmielinización central Enfermedd de Leigh. Enfermedad de Leber. Enfermedad de Zellweger. Síndrome de Sjögren-Larson. Esclerosis múltiple. Enfermedad de Schilder. Encefalitis adquiridas: PESS, Encefalomielitis aguda diseminada, HIV y sarampió Distrofia muscular congénita. Condrodisplasia punctata rizomiélica. La adrenoleucodistrofia es la más frecuente. De acuerdo con la localización predominante, la edad de aparición y la rapidez de la evolución de la neurológica, siguiendo a H.W.Moser se distinguen seis fenotipos: • La forma cerebral infantil es la más común. Se caracteriza por un desarrollo normal hasta los 4 u 8 años en que comienza un progresivo déficit neurológico que conduce a un estado vegetativo en unos pocos años. Más del 90% asocian insuficiencia adrenal. Al periodo de afectación clínica le precede un periodo de alteración sutil de las funciones corticales, con déficit de atención, irritabilidad, alteraciones visuales y auditivas que puede extenderse por varios años, solapándose con el inicio franco de la sintomatología y haciendo difícil precisar la edad de comienzo. Los primeros signos que aparecen son labilidad emocional, alteración de la discriminación auditiva (dificultad para entender el lenguaje hablado en ambientes ruidosos), lo que hace que se les diagnostique frecuentemente de déficit de atención. Las alteraciones visuales son precoces en un tercio de los casos, con disminución del campo visual y de la agudeza visual, que evoluciona a ceguera con atrofia óptica en estadios finales. Posteriormente aparece sintomatología de afectación del lóbulo parietal, como apraxia para vestirse y pérdida de sensibilidad cortical superior, como esterognosia y grafestesia con pobre orientación corporal en el espacio. Casi todos los enfermos suelen tener crisis en algún momento. Una vez que aparecen los síntomas neurológicos el deterioro es rápido hacia un estado de vida vegetativo en un periodo entre uno y cuatro años. En este periodo, de varios años, es incapaz de levantarse de la cama, de ver o hablar y precisa alimentación vía nasogastrica o por gastrectomia. La edad media de la muerte esta en los 7-12 años. • La forma cerebral del adolescente. Los signos clínicos y el comienzo son similares a los de la forma infantil, pero el comienzo se sitúa entre los 11 y 21 años de edad. • La forma cerebral del adulto es muy rara, aproximadamente el 3% de los casos. Se presenta como una esquizofrenia con demencia o signos de déficit cerebral específicos (disfasia hemianopsia), sin afectación medular. La presencia de insuficiencia suprarrenal es una clave esencial para el diagnóstico. El pronóstico es muy severo, con un intervalo desde la aparición de los síntomas al estado vegetativo o muerte de tres a cuatro años. • La adrenomieloneuropatía. Afecta a adultos jóvenes, en la tercera década de la vida. Se produce una parapesia progresiva e insuficiencia de esfínteres por afectación medular, que evoluciona durante décadas. Los miembros superiores suelen no afectarse. La sensibilidad vibratoria está disminuida y existe una discreta neuropatía periférica. Puede asociarse un déficit discreto de la función intelectual. En dos tercios hay insuficiencia suprarrenal. Aproximadamente la mitad desarrollan sintomatología cerebral a lo largo de su evolución, que a partir de entonces se torna rápidamente progresiva. • Otra forma de presentación es la insuficiencia suprarrenal aislada, sin déficit neurológico. • Enfermos presintomáticos. Desgraciadamente, por el momento no hay un tratamiento que mejore o prevenga la enfermedad, ni posible curación, aunque se esta investigando y ensayando diversas terapias. El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal se realiza con terapia hormonal sustitutiva. No hay tratamiento que mejore o prevenga la enfermedad, aunque se están investigando regimenes de alimentación, transplante de médula e inmunosupresión. El manejo de las alteraciones de conducta, el rendimiento escolar y los problemas del tratamiento dietético condiciona una situación compleja que requiere la unión de los esfuerzos del médico con la familia. Los trastornos vigilia-sueño precisan ayuda con sedantes suaves, Según avanza la enfermedad aparecen espasmos musculares dolorosos que pueden mejorarse con medicamentos. La alimentación con sonda nasogastrica o con gastrectomia se hace necesaria al perder el control de la musculatura bulbar. Las crisis suelen aparecer en el curso de la enfermedad precisando tratamiento antocimicial. Actualmente se está realizando un estudio prospectivo randomizado multicéntrico del transplante de médula ósea. Los posibles mecanismos que influirían en la mejora serían: • Provisión del enzima deficiente al cerebro vía médula, Células derivadas y microglia. • La inmunosupresión que acompaña al transplante. • Provisión de un gen modificador favorable. El tratamiento dirigido a frenar la respuesta inmunológica, clave en la patogenia y progresión de la enfermedad se ha intentado con inmunosuperiores, sin éxito.